Responsable du groupe: Dr. Francis Taulelle

Composition de l'équipe

Les thèmes de recherche

Les activités du groupe RMN TectoSpin sont centrées autour de la résonance magnétique nucléaire (RMN):

- la cristallogénèse suivie par RMN in situ ;
- la cristallographie par RMN ;
- les matériaux pharmaceutiques par RMN et la valorisation de la RMN des solides.

Equipement RMN solide :

- Spectromètre Bruker 500, console Avance I
o sondes : 4 mm H-F/X, 3.2 mm, 2.5 mm H-F/X, 2.5 mm triple-irradiatiton H/F/X, 2.5 mm quadruple irradiation H/F/X/Y
- Spectromètre Bruker 200, console Avance III
o sondes : 4 mm H-F/X

Equipement RMN liquide :

- Spectromètre Bruker 400, console Avance II

Cristallogénèse et RMN in situ	Cristallographie par RMN	Matériaux Pharmaceutiques Valorisation de la RMN Solide

La cristallogenèse suivie par RMN in situ

Cette activité porte sur l’étude des mécanismes de formation des cristaux (cristallogenèse) de matériaux silicatés, essentiellement des zéolithes. L’approche par RMN in situ permet de collecter des données essentielles à la compréhension de la croissance des cristaux, comme par exemple les mesures de cinétique de cristallisation et de dissolution de poudres polycristallines ou les mesures de coefficient de diffusion par RMN DOSY. En effet, au cours de la cristallisation ou de la dissolution, lors des phénomènes d’agrégations de type colloïdal, les tailles effectives des objets changent même si leurs constituants chimiques restent identiques. La variation de la diffusion de chacun des constituants de la solution surnageante porte des informations critiques de ces phénomènes. Des tubes RMN (Figure) ont été spécifiquement construits permettant la caractérisation du milieu de croissance par RMN in situ (en conditions réelles, sous hautes température et pression).

Figure: Home-made hydrothermal NMR devices for conventional 10 mm NMR probe-head constituted of a) 10 mm Vespel-titanium tube, b) Teflon liner insert, and c) Teflon cap.

Ce travail est réalisé en collaboration avec le groupe du Pr. K. P. Lillerud de l’Université d’Oslo et avec le groupe du Pr. M. Anderson de l’Université de Manchester.

Références
- M. Haouas, D. P. Petry, M. W. Anderson, F. Taulelle, J. Phys. Chem. C 113 (2009) 10838
- D. P. Petry, M. Haouas, S. C. C. Wong, A. Aerts, C. E. A. Kirschhock, J. A. Martens, S. J. Gaskell, M. W. Anderson, F. Taulelle, J. Phys. Chem. C 113 (2009) 208227

La cristallographie par RMN

La détermination structurale de composés ne pouvant être obtenus que sous forme de poudre reste encore de nos jours un challenge. L’approche ‘SMARTER crystallography’ (Structure elucidation by coMbining mAgnetic Resonance, compuTation modEling and diffRactions), consistant à combiner différentes mesures physiques complémentaires (diffraction, microscopie électronique, RMN solide…) avec de la modélisation de structure et des calculs ab initio de paramètres expérimentaux est actuellement en plein essor. Les nombreuses expériences de RMN du solide haute résolution maintenant accessibles permettent la mesure du nombre et de la multiplicité des inéquivalences cristallographiques, de paramètres caractérisant le nombre et la nature des atomes premiers voisins, la symétrie des sites, les proximités à travers l’espace ou les connectivités à travers les liaisons chimiques (Figure). Cela peut conduire à la détermination des unités intégrantes et à leur arrangement dans la maille élémentaire. Ces informations structurales sont essentielles dans les stratégies de déterminations structurales, notamment dans les étapes de sélection du groupe d’espace ou de recherche de solution structurale, comme il a été montré par exemple pour l’aluminophosphate fluoré AlPO4-CJ2 [1,2] ou pour le fluorure Ba5Al3F19 [3]. La combinaison de calculs ab initio de paramètres RMN (tenseurs de gradient de champ électrique, de déplacement chimique, voire de couplage J) avec la mesure expérimentale de ces paramètres permet d’améliorer significativement la précision des positions atomiques.
Les expériences RMN développées pour les composés cristallisés pouvant être directement transposées à des composés désordonnés (amorphes, désordre local, distributions F/OH…), le rôle de la RMN est donc également essentiel pour décrire la structure de ce type de matériaux, là où les informations fournies par la diffraction sont limitées.

Figure. De gauche à droite : diagramme de diffraction sur poudre (source synchrotron, 11-BM Argonne IL, USA), cliché MET (CEMHTI, Orléans), spectre RMN MAS (54 kHz) 2D 19F-19F SPIP, corrélation entre déplacements chimiques du 19F expérimentaux et calculés avec le code DFT CASTEP et représentation de la structure optimisée de Ba5Al3F19.

Références
1 - F. Taulelle, M. Pruski, J. P. Amoureux, D. Lang, A. Bailly, C. Huguenard, M. Haouas, C. Gérardin, T. Loiseau, G. Férey, J. Am. Chem. Soc. 121 (1999) 12148.
2 - J. Dutour, N. Guillou, C. Huguenard, F. Taulelle, C. Mellot-Draznieks, G. Férey, Solid State Sci. 6 (2004) 1059.
3 - C. Martineau, F. Fayon, M. R. Suchomel, M. Allix, D. Massiot, F. Taulelle, Inorg. Chem. 2011, DOI:10.1021/ic102534d

Les matériaux pharmaceutiques par RMN - Valorisation de la RMN des solides

Dans les quelques années à venir, plus que 70% de brevets pour l’industrie pharmaceutique sur des molécules « blockbuster » (ces médicaments générant plus qu’un milliard d’euros de chiffre d’affaire par an) vont arriver à expiration. Il est donc nécessaire de disposer d’un système de détection permettant de distinguer les médicaments originaux des contrefaçons, et en cas de contrefaçon, d’en préciser les composants, leur formulation et éventuellement leur provenance. Le contrôle qualité au cours des différentes étapes de formulation d’un médicament (état de cristallisation, polymorphisme…) est aussi un enjeu important dans l’industrie pharmaceutique.
La spectroscopie RMN des solides permet de déterminer, non seulement la structure moléculaire d’un échantillon, mais aussi son état physique (degré de cristallisation, amorphe, polymorphisme etc...), avec une grande facilité d’analyse par rapport aux autres spectroscopies infrarouge ou Raman, et est donc une technique idéalement adaptée à l’analyse des mélanges complexes utilisés dans l’industrie pharmaceutique. L’acquisition de spectres RMN 13C, noyau peu abondant and peu sensible, passe par l’utilisation de séquences de type CPMAS, pour lesquelles l’analyse quantitative peut être difficile si aucune précaution expérimentale n’est prise.
Un des objectifs de nos études est donc de proposer un protocole pratique, simple et facile de mise en place de quantification de composés pharmaceutiques par RMN 13C solide.1,2 Pour cela nous revisitons l’expérience CPMAS (Figure) et RAMP-CPMAS (choix de la forme de la RAMP…), afin de mieux en maitriser tous les aspects expérimentaux, et aboutir au contrôle des dynamiques jusqu’alors considérées comme intrinsèques à l’échantillon (temps de relaxation T1, T1? …)

Figure. Spectre RMN MAS 13C (à gauche) et courbe Hartmann-Hahn en 2D (RF(1H)-RF(13C)) du 7C (à droite) de l’Ibuprofène.

Le partenariat engagé en 2005 entre le groupe Tectospin et la société NMRtec a permis de créer une activité industrielle d’analyses et de méthode d’exploitation de RMN du solide sous la forme du logiciel "NMRnotebook". Ce partenariat est à l’origine en outre la mise en place d’un spectromètre dédié spécifiquement aux mesures DOSY au sein de Tectospin.

Références
1 - Kazuko Saito, Thèse de l’UVSQ
2 - Ravi Kumar Chandrappa, Thèse en cours